PGT – Preimplantation Genetic Testing

Preimplantation genetic testing, abgekürzt PGT, man sagt auch Präimplantationsdiagnostik, bedeutet genetische Untersuchung am Embryo, bevor er im Rahmen einer ICSI in die Gebärmutter gesetzt wird. Die Abklärung wird also im Gegensatz zur Pränataldiagnostik bereits vor einer Schwangerschaft durchgeführt und nicht erst wenn während einer mehr oder weniger fortgeschrittenen Schwangerschaft.

Man unterscheidet PGT-M von PGT-SR von PGT-A.

PGT-M (monogenetic disorders)

Wenn in einer Familie mit einer bekannten und genetisch definierten Erbkrankheit das Risiko einer Vererbung minimiert werden soll, wird beim Embryo auf das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein der Mutation getestet (Beispiele Muskeldystrophien, cystische Fibrose und andere)

PGT-SR (structural rearrangements)

Wenn ein Elternteil eine Chromosomenstörung, meist eine balancierte Translation, also eine ausgeglichene Veränderung, die sich in keinerlei Symptomen äussert, besteht das Risiko, dass beim Kind eine unbalancierte Störung entstehen kann, die dann eine mehr oder weniger starke Beeinträchtigung nach sich zieht. Der Embryo kann auf das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer Störung getestet werden.

PGT-A (Aneuploidy)

Unabhängig von der Vererbung können beim Befruchtungsvorgang und bei der Zellteilung Zellen mit einem abnormalen  Chromosomensatz entstehen. Beim Embryo kann getestet werden, ob er eine normale Chromosomenzahl und -struktur aufweist (euploid ist), oder ob eine Störung vorliegt (er aneuploid ist)

Ueblicherweise wird diese Abklärung angeboten nach wiederholten Fehlgeburten, nach wiederholten Fehlversuchen mit IVF / ICSI und in weiteren spezielle Situationen.

1. Ueber das Erbgut von Keimzellen und von Embryonen

Keimzellen

Keimzellen, auch Gameten genannt, sind die menschlichen Geschlechtszellen, bei der Frau sind es die Eizelle oder Oocyten, beim Mann die Samenzellen oder Spermien. Die Keimzellen besitzen normalerweise 23 Chromosomen, in denen die Gene organisiert sind. In den Genen ist die Erbinformation aufgeschrieben. Bei der Befruchtung entsteht aus einer weiblichen und einer männlichen Keimzelle eine Zygote mit einem doppelten Chromosomensatz, also 46 Chromosomen. In normalen Eizellen finden sich die Chromosomen 1 bis 22 und zusätzlich ein X-Chromosom. In normalen Samenzellen finden sich ebenfalls die Chromosomen 1-22 und zusätzlich entweder ein X- oder ein Y-Chromosom.

 

Embryonen

Bei der Befruchtung entsteht aus einer weiblichen und einer männlichen Keimzelle eine Zygote mit einem doppelten Chromosomensatz, also 46 Chromosomen. Sobald die Zygote sich in zwei Zellen aufgeteilt hat, redet man von einem Embryo. Wenn die Befruchtung mit einer Samenzelle mit X-Chromosom stattfand, entsteht ein weiblicher Embryo, wenn die Befruchtung mit einer Samenzelle mit Y-Chromosom stattfand, entsteht ein männlicher Embryo. Weibliche Embryonen besitzen die Chromosomen 1-22 doppelt und zusätzlich zwei X-Chromosomen, männliche Embryonen haben nebst den doppelt vorhandenen Chromosomen 1-22 zusätzlich ein X-Chromosom und ein Y-Chromosom. Embryonen mit diesem doppelten Chromosomensatz mit 46 Chromosomen werden als euploid bezeichnet.

 

Aneuploidie

Embryonen, die nicht den üblichen doppelten Chromosomensatz mit 46 Chromosomen aufweisen, werden als aneuploid bezeichnet. Es können mehr oder weniger als die üblichen 46 Chromosomomen vorhanden sein, es können auch nur Teile von Chromosomen mehr als zweifach vorhanden sein oder ganz oder teilweise fehlen. Aneuploide Embryonen zeigen häufig schon früh einen Entwicklungsstand, sie nisten sich häufiger gar nicht ein, sie führen häufiger zu Fehlgeburten und können je nach genauer Konstellation zu einer Behinderung des Kindes führen (zB Down-Syndrom (Trisomie 21, Kinder mit drei statt zwei Chromosomen 21), Klinefelter-Syndrom (Knaben mit zwei X-Chromosomen und Y-Chromosom), Turner-Syndrom (Mädchen mit nur 1 X-Chromosom). Das Risiko für eine Aneuploidie ist vom Alter der Mutter abhängig, in deutlich geringerem Ausmass auch vom Alter des Vaters. Dies rührt daher, dass die Fehler bei der Befruchtung häufiger durch die Eizelle als durch das Spermium hervorgerufen werden.

  1. Ueber das Verfahren

Indikation

Es werden drei Situationen unterschieden:

  • PGT-A: Das Verfahren hilft, dass nur euploide Chromosomen, also Embryonen mit dem normalen doppelten Chromosomensatz von 46 Chromosomen, transferiert werde. Dadurch wird die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft verbessert, das Risiko einer Fehlgeburt und einer chromosomal bedingten Behinderung verkleinert. Das Verfahren wird insbesondere angewendet bei höherem mütterlichem Alter, nach wiederholten Fehlgeburten oder nach wiederholten erfolglosen Versuchen einer In Vitro Fertilisation
  • PGT-SR: Das Verfahren kann angewendet werden, wenn ein (oder beide) Elternteile eine balancierte strukturelle Chromosomenaberration aufweisen. Dadurch kann das Risiko, dass der Embryo eine unbalancierte Chromosomenaberration aufweist, deutlich verringert werden, wodurch sich die Wahrscheinlichkeit für ein erfolgreiches Einnisten verbessert und das Risiko für eine Fehlgeburt oder eine chromosomal bedingte Behinderung beim Kind verringert
  • PGT-M: Das Verfahren hilft, die Uebertragung einer monogenetischen Erkrankung auf das Kind zu verhindern
  1. PGT-A

Allgemeine Informationen

Die Präimplantationsdiagnostik von numerischen Chromosomenanomalien (PGT-A) ermöglicht es, das Vorhandensein von chromosomalen Aneuploidien (Chromosomenveränderungen vom numerischen Typ) für jeden in vitro gewonnenen Embryo zu analysieren. Das Verfahren hilft daher, das genetische Risiko zu reduzieren, indem nur Embryonen transferiert werden, bei denen es unwahrscheinlich ist, dass sie numerische chromosomale Anomalien aufweisen.

Im Rahmen eines ICSI ist es möglich, die chromosomale Struktur des Embryos vor dem Transfer in die Gebärmutter zu überprüfen, wodurch sich das Risiko des Transfers eines aneuploiden Embryos deutlich reduziert und die Schwangerschaftsraten pro Transfer erhöht, sowie die Abortraten reduziert werden.

 

Wann ist PGT-A sinnvoll?

Die genetische Analyse von chromosomaler Aneuploidie vor der Implantation (PGT-A) ist bei Paaren mit erhöhtem Risiko der Erzeugung aneuploider Embryonen angezeigt. Laut ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology) zählen dazu:

  • Paare, bei denen die Frau ≥ 36 Jahre alt ist.
  • Paare mit wiederholten Fehlgeburten (≥3)
  • Paare mit wiederholten erfolglosen Versuchen IVF oder ICSI (>2 Zyklen ohne Einnistung)

Die PGT-A hilft

  • Die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft pro Transfer zu erhöhen
  • Das Risiko einer Fehlgeburt zu verkleinern
  • Das Risiko einer Chromosomenanomalie beim Fötus zu verkleinern
  • Die Zeitspanne bis zum Eintreffen einer Schwangerschaft zu verkürzen

 

Ablauf der PGT-A

Als Vorbereitung erfolgt eine Stimulation, wie oben bei IVF / ICSI beschrieben, wobei das Risiko für ein Ueberstimulationssyndrom kleiner, da kein unmittelbarer Embryotransfer erfolgt. Die Dosierung kann deshalb tendenziell höher dosiert erfolgen, um innerhalb der gesetzlich vorgegebenen Grenze von maximal zwölf auch möglichst viele Embryonen testen zu können.

Wenn die Embryonen das Blastocysten-Stadium erreicht haben, meist 5-6 Tage nach der Punktion, werden aus der äusseren Zellmasse, dem Trophektoderm, eine (4-8) Zellen entnommen. Für die Analyse arbeiten wir mit dem Labor Synlab zusammen. Die Proben werden mit einem Kurier ins Labor geschickt, die Embryonen kryokonserviert. Die Behälter für den biopsierten Embryo und die Behälter für die entnommenen Zellen werden mit demselben Code beschriftet, damit später eine eindeutige Zuordnung möglich ist.

Die Technik, die für die genetische Untersuchung verwendet wird, heisst «Next Generation Sequencing« (NGS)

Nach Erhalt des Ergebnisses der genetischen Untersuchung, bespreche ich mit Ihnen, welche Embryonen transferiert werden können. Die nicht zu transferierenden Embryonen werden aufgetaut und vernichtet.

Der Transfer eines euploiden Embryos, ausnahmsweise auch eines Mosaik-Embryos, erfolgt im Rahmen eines Kryozyklus, wie oben beschrieben.

Folgende Ergebnisse sind möglich:

  • Euploid: Normaler Chromosomensatz. Die Blastocyste kann übertragen werden, eine normale Entwicklung darf erwartet werden.
  • Aneuploid: Abnormaler Chromosomensatz. Die Blastocyste darf nicht übertragen werden, da keine normale Entwicklung erwartet werden darf.
  • Mosaik: Der Abnormale Chromosomensatz betrifft nur einen Teil der biopsierten Zellen. Ueber Transfer oder Nicht-Transfer muss individuell nach genetischer Beratung entschieden werden.
  • Unbestimmtes Ergebnis: Aufgrund eines technischen Problems kann kein Ergebnis geliefert werden. Eventuell kann eine zweite Biopsie diskutiert werden.

 

Rechtliche Aspekte der PGT-A

Die Untersuchung des Erbguts von Keimzellen und deren Auswahl zur Beeinflussung des Geschlechts oder anderer Eigenschaften des Kindes sind erlaubt, wenn dadurch chromosomale Eigenschaften des Embryos erkannt werden können, die seine Entwicklungsfähigkeit beeinträchtigen können.

Auch im Hinblick auf die PGT dürfen sich maximal zwölf imprägnierte Eizellen zu Embryonen entwickeln.

 

Ethische Aspekte der PGT-A

Die PGT-A kann helfen, belastende Aborte, aber auch häufig nicht minder belastende Fehlschläge zu verhindern. Es kann sogenannte Ueberschussinformation entstehen, die für die eigentlich Fragestellung nicht benötigt wird. Ob solche Ueberschussinformation mitgeteilt wird, sprechen wir vorgängig ab. Das Geschlecht des Kindes wird vom genetischen Labor nicht mitgeteilt, so kann keine Gefahr entstehen, eine Entscheidung nur aufgrund des Geschlechts zu treffen.

 

Mögliche Komplikationen und Risiken der PGT-A

Wenn ein sogenanntes Mosaik vorliegt, das heisst einige Zellen des Embryos euploid, andere aber aneuploid sind, kann trotzdem keine sichere Aussage über die Entwicklungsfähigkeit des Embryos und über die genetische Gesundheit gemacht werden. Man redet von einem echten Mosaik, wenn sowohl der Trophoblast wie auch der Embryoblast betroffen sind. Es kann auch vorkommen, dass der Trophoblast zwar euploid, der Embryoblast aber aneuploid ist, und umgekehrte. Da die Zellen des Trophoblasten untersucht werden, ist dieses Phänomen eine mögliche Ursache für fehlerhafte Ergebnisse.

Ausführlichere Darstellung siehe die Broschüre des genetischen Labors Synlab https://www.synlab.ch/docs/default-source/pgt-a-broschüre/syn_pgt-a_patientenbroschuere_a5_de_web.pdf?sfvrsn=48a3cec_10

  1. PGT-SR

Allgemeine Informationen

Circa eine von tausend Personen trägt eine balancierte Chromosomenveränderung in sich, die  für diese Person keinerlei gesundheitliche Bedeutung hat, aber ein erhöhtes Risiko birgt, dass die Veränderung in unbalancierter Form an das Kind, beziehungsweise den Embryo weitergegeben wird. Dies kann dazu führen, dass sich der Embryo nicht einnistet, dass eine Fehlgeburt (Abort) ausgelöst wird oder dass das Kind von einer Behinderung betroffen ist. Bei Paaren mit eingeschränkter Fruchtbarkeit liegt die Häufigkeit für eine solche Chromosomenanomalie bei circa 5%.

Im Rahmen einer ICSI ist es möglich, die chromosomale Struktur des Embryos vor dem Transfer in die Gebärmutter zu überprüfen, wodurch sich das Risiko des Transfers eines aneuploiden Embryos deutlich reduziert und die Schwangerschaftsraten pro Transfer erhöht, sowie die Abortraten reduziert werden.

 

Wann ist PGT-SR sinnvoll?

Die Suche nach solchen strukturellen Chromosomenaberrationen beim Embryo ist dann sinnvoll, wenn aufgrund einer bekannten balancierten Chromosomenaberration bei einem Elternteil ein erhöhtes Risiko für eine Chromosomenaberration beim Embryo besteht.

Die PGT-SR hilft

  • Die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft pro Transfer zu erhöhen
  • Das Risiko von Fehlgeburten, auch wiederholter, zu verkleinern
  • Das Risiko einer Chromosomenanomalie beim Fötus und somit das Risiko, vor die Entscheidung über einen allfälligen Schwangerschaftsabbruch gestellt zu sein, deutlich zu verkleinern
  • Die Zeitspanne bis zum Eintreffen einer Schwangerschaft zu verkürzen

 

Ablauf der PGT-SR

Als Vorbereitung erfolgt eine Stimulation, wie oben bei IVF / ICSI beschrieben, wobei das Risiko für ein Ueberstimulationssyndrom kleiner, da kein unmittelbarer Embryotransfer erfolgt. Die Dosierung kann deshalb tendenziell höher dosiert erfolgen, um innerhalb der gesetzlich vorgegebenen Grenze von maximal zwölf auch möglichst viele Embryonen testen zu können.

Wenn die Embryonen das Blastocysten-Stadium erreicht haben, meist 5-6 Tage nach der Punktion, werden aus der äusseren Zellmasse, dem Trophektoderm, eine (4-8) Zellen entnommen. Für die Analyse arbeiten wir mit dem Labor Synlab zusammen. Die Proben werden mit einem Kurier ins Labor geschickt, die Embryonen kryokonserviert. Die Behälter für den biopsierten Embryo und die Behälter für die entnommenen Zellen werden mit demselben Code beschriftet, damit später eine eindeutige Zuordnung möglich ist.

Die Technik, die für die genetische Untersuchung verwendet wird, heisst «Next Generation Sequencing« (NGS). Mit dieser Untersuchungstechnik können nebst der eigentlich gesuchten Veränderungen auch andere Aneuploidien entdeckt werden.

Nach Erhalt des Ergebnisses der genetischen Untersuchung, bespreche ich mit Ihnen, welche Embryonen transferiert werden können. Die nicht zu transferierenden Embryonen werden aufgetaut und vernichtet.

Der Transfer eines euploiden Embryos, ausnahmsweise auch eines Mosaik-Embryos, erfolgt im Rahmen eines Kryozyklus, wie oben beschrieben.

Folgende Ergebnisse sind möglich:

  • Euploid: Normaler Chromosomensatz. Die Blastocyste kann übertragen werden, eine normale Entwicklung darf erwartet werden.
  • Aneuploid: Abnormaler Chromosomensatz. Die Blastocyste darf nicht übertragen werden, da keine normale Entwicklung erwartet werden darf.
  • Mosaik: Der Abnormale Chromosomensatz betrifft nur einen Teil der biopsierten Zellen. Ueber Transfer oder Nicht-Transfer muss individuell nach genetischer Beratung entschieden werden.
  • Unbestimmtes Ergebnis: Aufgrund eines technischen Problems kann kein Ergebnis geliefert werden. Eventuell kann eine zweite Biopsie diskutiert werden.

Ausführlichere Darstellung siehe die Broschüre des genetischen Labors Synlab: https://www.synlab.ch/docs/default-source/pgt-sr-broschüre/syn_pgt-sr_patientenbroschuere_a5_de_web.pdf?sfvrsn=4ce594c0_10

 

Rechtliche Aspekte der PGT-SR

Die Untersuchung des Erbguts von Keimzellen und deren Auswahl zur Beeinflussung des Geschlechts oder anderer Eigenschaften des Kindes sind erlaubt, wenn dadurch chromosomale Eigenschaften des Embryos erkannt werden können, die seine Entwicklungsfähigkeit beeinträchtigen können.

Auch im Hinblick auf die PGT dürfen sich maximal zwölf imprägnierte Eizellen zu Embryonen entwickeln.

 

Ethische Aspekte der PGT-SR

Die PGT-A kann helfen, belastende Aborte, aber auch häufig nicht minder belastende Fehlschläge zu verhindern. Es kann sogenannte Ueberschussinformation entstehen, die für die eigentlich Fragestellung nicht benötigt wird. Ob solche Ueberschussinformation mitgeteilt wird, sprechen wir vorgängig ab. Das Geschlecht des Kindes wird vom genetischen Labor nicht mitgeteilt, so kann keine Gefahr entstehen, eine Entscheidung nur aufgrund des Geschlechts zu treffen.

  1. PGT-M

Allgemeine Informationen

Die Präimplantationsdiagnostik von monogenetischen Krankheiten (PGT-M) ermöglicht es, das Vorhandensein von Mutationen (Genveränderungen) zu entdecken, bzw auszuschliessen. Monogenetische Krankheiten sind Krankheiten, die durch die Mutation eines einzelnen Gens verursacht werden. Die Mutation kann vererbt werden. Wenn eine solche Krankheit in der Familie eines der beiden Partner vorkommt, ist das Risiko einer Vererbung auf das Kind hoch.

Man unterscheidet im Wesentlichen drei Erbgänge:

  • Autosomal dominant: Wenn das Gen auf einem der beiden Chromosomenpaare verändert ist, kann sich die Krankheit entwickeln. Die Wahrscheinlichkeit, dass der Träger einer autosomal dominanten Erkrankung diese an die Kinder weitergibt, beträgt 50%.
  • Autosomal rezessiv: Die Krankheit kann sich entwickeln, wenn das Gen auf beiden Chromosomenpaaren verändert ist. Wenn beide Partner Träger der Erkrankung sind, beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass das Kind erkrankt 25%.
  • X-chromosomaler Erbgang: Das betreffende Gen findet sich auf dem X-Chromosom. Frauen mit einem veränderten Gen sind Ueberträgerinnen. Männer, die von der Mutation betroffen sind, erkranken in der Regel. Wenn eine Frau Trägerin ist, beträgt das Risiko, dass ihr Sohn erkrankt, 50%. Die Töchter sind zu 50 % wieder Ueberträgerinnen.

Wann ist PGT-M sinnvoll?

Das Ziel ist es, diejenigen Embryonen auswählen zu können, die von der Erbkrankheit nicht betroffen sind. Je nach Erbgang ist die Untersuchung in diesen Situation sinnvoll:

  • Wenn beide Partner Träger derselben rezessiv vererbten Krankheit sind
  • Wenn ein Elternteil von einer dominant vererbten Krankheit betroffen ist.
  • Wenn die Mutter Trägerin einer X-chromosomal vererbten Krankheit ist.

Die PGT-M hilft

  • Das Risiko, ein Kind mit einer familiären genetischen Krankheit zu zeugen, deutlich zu verringern
  • Das Risiko wegen einer in der Schwangerschaft gestellten Diagnose vor die Entscheidung über einen allfälligen Schwangerschaftsabbruch gestellt zu sein, deutlich zu verkleinern
  • Die Wahrscheinilchkeit eines gesunden Kindes deutlich zu erhöhen

 

Ablauf der PGT-M

Als Vorbereitung erfolgt eine Stimulation, wie oben bei IVF / ICSI beschrieben, wobei das Risiko für ein Ueberstimulationssyndrom kleiner ist, da kein unmittelbarer Embryotransfer erfolgt. Die Dosierung kann deshalb tendenziell höher dosiert erfolgen, um innerhalb der gesetzlich vorgegebenen Grenze von maximal zwölf auch möglichst viele Embryonen testen zu können.

Wenn die Embryonen das Blastocysten-Stadium erreicht haben, meist 5-6 Tage nach der Punktion, werden aus der äusseren Zellmasse, dem Trophektoderm, eine (4-8) Zellen entnommen. Für die Analyse arbeiten wir mit dem Labor Synlab zusammen. Die Proben werden mit einem Kurier ins Labor geschickt, die Embryonen kryokonserviert. Die Behälter für den biopsierten Embryo und die Behälter für die entnommenen Zellen werden mit demselben Code beschriftet, damit später eine eindeutige Zuordnung möglich ist.

Bereits vorgängig, als Vorbereitung für die Untersuchung der Zellen des Embryos muss für jede Familie eine genaue genetische Analyse erstellt werden. Dieser Vorgang wir Setup genannt. Häufig müssen dazu auch Blutproben weiterer Familienmitglieder zur Verfügung stehen.

Nach Erhalt des Ergebnisses der genetischen Untersuchung, bespreche ich mit Ihnen, welche Embryonen transferiert werden können. Die nicht zu transferierenden Embryonen werden aufgetaut und vernichtet.

Der Transfer eines euploiden Embryos, ausnahmsweise auch eines Mosaik-Embryos, erfolgt im Rahmen eines Kryozyklus, wie oben beschrieben.

Folgende Ergebnisse sind möglich:

  • Nicht mutiert oder gesunder Träger: Das Kind wird voraussichtlich von der Krankheit nicht betroffen sein. Ob der Embryo bei einer rezessiv vererbten Erkrankung die Mutation trägt, wird üblicherweise nicht mitgeteilt. Die Blastocyste darf übertragen werden.
  • Mutiert: Das Kind wäre von der Krankheit betroffen, weil entweder beide Gene mutiert sind oder weil es sich um eine dominant vererbte Krankheit handelt. Die Blastocyste darf nicht übertragen werden.
  • Unbestimmtes Ergebnis: Aufgrund eines technischen Problems kann kein Ergebnis geliefert werden. Eventuell kann eine zweite Biopsie diskutiert werden.

 

Ausführlichere Darstellung siehe die Broschüre des genetischen Labors Synlab: https://www.synlab.ch/docs/default-source/pgt-m-broschüre/syn_pgt-m_patientenbroschuere_a5_de_web.pdf?sfvrsn=49830ace_10

 

 

 

 

Rechtliche Aspekte der PGT-M

Die Untersuchung des Erbguts von Keimzellen und deren Auswahl zur Beeinflussung des Geschlechts oder anderer Eigenschaften des Kindes sind erlaubt, wenn die Gefahr, dass sich ein Embryo mit einer vererbbaren Veranlagung für eine schwere Krankheit in der Gebärmutter einnistet, anders nicht abgewendet werden kann. Es muss wahrscheinlich sein, dass diese schwere Krankheit vor dem 50. Lebensjahr ausbrechen wird und für deren Bekämpfung darf keine wirksame und zweckmässige Therapie zur Verfügung stehen. Das Paar muss schriftlich geltend machen, dass ihm die Gefahr, dass sich ein Embryo mit der Veranlagung für diese Erbkrankheit einnistet, nicht zumutbar ist.

Auch im Hinblick auf die PGT dürfen sich maximal zwölf imprägnierte Eizellen zu Embryonen entwickeln.

 

Ethische Aspekte der PGT-M

Im Gesetz ist der Begriff «schwere Krankheit» nicht näher definiert. Allgemeine ethische Grundsätze definieren eine Krankheit als schwer, wenn sie erhebliche, nicht nur vorübergehende Einschränkungen der Bewegungsfreiheit, der Fähigkeit zur Bewältigung des Alltags, kognitiver Fähigkeiten oder der Kommunikations- und Beziehungsfähigkeit, chronische intensive Schmerzen und/oder eine deutlich reduzierte Lebenserwartung zur Folge hat.

Für die Beurteilung der Schwere einer Krankheit darf auch das subjektive Empfinden der Eltern eine Rolle spielen. Dies muss im gemeinsamen Gespräch diskutiert werden.